新型抗癌药与内分泌疾病,这些事情你应该知道!| 热点关注

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编辑并写下医生的脉搏,未经许可不得转载。

指导意见:免疫检查点抑制剂(ICIs)已被批准用于治疗晚期恶性肿瘤,但这些药物可引起多种器官免疫相关的不良事件,包括皮肤,胃肠道,肝脏,肌肉,神经和内分泌器官。 2018年,美国临床肿瘤学会和英国内分泌学会发布了ICI诱导的免疫相关不良事件(irAEs)的内分泌管理指南。最近,日本内分泌学会(JESI)发布了指南,为免疫检查点抑制剂诱导的内分泌器官免疫相关不良事件的管理提供指导。

内分泌系统免疫相关的不良反应

由ICI药物引起的内分泌系统免疫相关不良事件包括垂体机能减退,原发性肾上腺皮质功能不全,甲状腺机能减退,甲状旁腺功能减退和1型糖尿病。

这些免疫相关的不良事件可能会导致一些症状。在患有恶性肿瘤的患者中,可能出现疲劳,食欲不振和体重减轻等症状。然而,肿瘤学家可能会忽略这些问题并认为这是由肿瘤疾病本身引起的不适,从而延迟治疗。造成严重后果。

垂体功能障碍

据报道,抗CTLA-4抗体或抗PD-1抗体治疗中垂体功能低下的发生率分别约为10%和<1%。对于抗-CTLA-4抗体,垂体功能障碍通常在治疗开始后10周发生。相反,对于抗PD-1或抗PD-L1抗体的治疗,垂体功能障碍往往更长,持续数月或更长,甚至1年。 ICI引起的垂体功能障碍甚至可能在停止使用抗肿瘤药物后发生。

鉴于ICI药物的作用机制,临床上,脑垂体肿大患者应考虑ICI药物诱发自身免疫性垂体炎患者,脑垂体功能减退患者肾上腺皮质激素(ACTH)缺乏由ICI诱导。

症状:ICI引起的垂体功能障碍的症状包括疲劳,虚弱,厌食,体重减轻,消化系统症状(恶心,呕吐和腹泻),血压下降,精神障碍(无所谓,焦虑,抑郁),发烧,低血糖症状,关节疼痛,头痛或视力障碍。实验室数据显示垂体和靶器官中分泌的激素水平降低。垂体MRI显示脑垂体增加。

治疗:给予ACTH缺乏症患者(10-20毫克/天)应给予氢化可的松。没有证据支持使用大剂量糖皮质激素来改善垂体功能和生存结果,因此不建议这样做。然而,对于脑垂体明显肿胀伴有头痛和中风,视力残疾或视野丧失的患者,可以给予糖皮质激素。在这种情况下,糖皮质激素的参考剂量是基于患有自身免疫性垂体炎的患者的使用。剂量(例如,每天每千克体重0.5-1.0mg泼尼松龙)。

如果患者也缺乏ACTH和TSH,则必须在甲状腺激素治疗之前使用氢化可的松。给予氢化可的松5-7天后,可给予低剂量的左旋甲状腺素(12.5-25μg/天),并根据血清FT4水平调整剂量。

作品稳定后,请考虑使用它。

原发性肾上腺皮质功能不全

ICI引起的原发性肾上腺皮质功能不全可能是由肾上腺炎症引起的,目前报道的病例数很少,并且没有肾上腺炎症反应的组织学证据。在抗PD-1抗体治疗10周后,在抗CTLA-4抗体治疗16周后可能发生肾上腺皮质功能不全。系统评估报告该疾病的发病率为0.7%,但这一发病率可能被低估。

症状:由ICI引起的原发性肾上腺皮质功能不全的症状包括疲劳,疲劳,虚弱,肌肉力量下降,体重减轻,厌食,消化症状(恶心,呕吐和腹泻),精神症状(冷漠,焦虑和抑郁)),干扰意识或血压。实验室数据显示血清皮质醇水平降低,血浆ACTH水平正常或升高,血浆肾素浓度升高,低钠血症,高钾血症或低血糖。

PET扫描显示双侧肾上腺的FDG摄取增加,而腹部CT显示肾上腺增大。然而,应该注意的是,这些变化也可以在原发性或转移性肾上腺癌中观察到。

这些患者血清皮质醇水平降低,血ACTH水平正常或升高,ACTH刺激试验中皮质醇分泌反应降低,促肾上腺皮质激素释放激素中ACTH分泌反应降低。

治疗:对皮质醇缺乏症患者(10-20毫克/天)应立即给予氢化可的松,并且没有证据支持使用高剂量糖皮质激素治疗肾上腺皮质功能不全。在肾上腺危象的情况下,根据肾上腺危象治疗方案进行医学治疗。如果患者患有低钠血症,低血压等,可以将氢化可的松(0.05-0.2mg/d)与氢化可的松联合给药。

作品稳定后,请考虑使用它。

甲状腺功能紊乱

免疫学检查点抑制剂治疗也可发生甲状腺功能障碍,抗PD-1抗体治疗引起甲状腺功能障碍约5%-10%,高于抗CTLA-4抗体(0-5%)。用抗PD-L1治疗抗体也引起甲状腺功能障碍(0-5%)。低T3综合征常发生在晚期恶性肿瘤患者中,应予以区分。

ICI诱导的甲状腺功能障碍分为甲状腺毒症和甲状腺功能减退症。在大多数情况下,甲状腺毒症在ICI给药后2-6周发生,之后通常发生甲状腺功能减退。据报道,具有阳性抗甲状腺球蛋白抗体(TgAb)和/或抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)的患者具有更高的甲状腺功能障碍发生率。

症状:1)由ICI引起的甲状腺毒症的症状包括心悸,出汗,发烧,腹泻,震颤,体重减轻或疲劳。

2)由ICI引起的甲状腺功能减退症的症状包括全身疲劳,厌食,便秘,心动过缓或体重增加。

由ICI引起的甲状腺功能亢进受血清TSH水平和血清FT4和/或FT3水平升高的抑制。抗TSH受体抗体很少呈阳性。 ICI引起的甲状腺功能减退症患者血清TSH水平升高,血清FT4和/或FT3水平降低。

在ICI引起的甲状腺功能紊乱的大多数情况下,甲状腺超声显示甲状腺弥漫性增大,甲状腺内血流减少,内部回声低,而甲状腺闪烁显示扫描显示同位素摄取减少,提示破坏性甲状腺炎。

治疗:用β受体阻滞剂(例如普萘洛尔30 mg/d)治疗甲状腺毒症可以有效缓解症状。治疗格雷夫斯病时需要考虑抗甲状腺药物。对于甲状腺功能减退,左旋甲状腺素的初始剂量为25-50ug/d(对于老年人或心脏病患者为12.5ug/d),并根据血清TSH水平调整剂量。尚不清楚甲状腺功能是否可以恢复。大剂量糖皮质激素在甲状腺功能障碍中的有效性仍不清楚。

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甲状旁腺功能减退症

虽然免疫检查点抑制剂可能诱发甲状旁腺功能减退,但到目前为止报告的病例数很少,并且不支持组织学证据。研究表明,接受抗PD-1抗体和/或抗CTLA-4抗体治疗(单独或联合)的患者产生甲状旁腺功能减退症,发生在1-4个月的药物使用后。由于血清钙水平受晚期恶性肿瘤本身或治疗的影响,因此需要确定血清钙水平,PTH,25-OH-D,磷和镁,以及尿钙和尿镁水平以进行鉴别诊断。

症状:由ICI引起的甲状旁腺功能减退症引起的急性低钙血症的症状是神经肌肉症状,四肢瘫痪或手足痉挛。诊断基于血清PTH水平降低,低钙血症和高磷血症。值得注意的是,由于ICI导致的甲状腺毒症导致的骨吸收增加可能掩盖由甲状旁腺功能减退引起的低钙血症。

治疗:低钙血症患者需要紧急治疗,静脉注射葡萄糖酸钙,静脉注射8.5%葡萄糖酸钙(10-20 mL)10-20分钟,然后以每小时2-4 mL的速度给药。对于不需要紧急医疗的患者,可以首先给予活性维生素D(例如,α微积分1-3ug/d)。在慢性期,需要调整活性维生素D的剂量以预防尿路结石和肾功能不全。血清钙水平应保持在7.5-8.5mg/dl的范围内,并且尿钙/肌酸酐比率<0.3。在大多数情况下,这些患者不需要补充钙。

作品稳定后,请考虑使用它。

1型糖尿病

由ICI诱导的1型糖尿病的发生率<1%,并且抗-PD-1抗体比抗-CTLA-4抗体更可能诱导1型糖尿病。使用抗PD-1抗体诱导1型糖尿病的时间范围为13天至504天。由于β细胞功能受损通常是不可逆转的,1型糖尿病的不当管理直接影响患者的预后,因此早期诊断1型糖尿病并开始胰岛素治疗非常重要。

症状:由ICI引起的I型糖尿病的高血糖相关症状是口渴,烦渴和多尿。此外,由酮症或酮症酸中毒引起的疲劳,意识障碍或昏迷。患者的血糖和尿糖增加,血糖可能高达55.6mmol/L,某些患者也可能较低,如11.1-16.7mmol/L.阳性血酮或尿酮表示酮症或酮症酸中毒。糖化血红蛋白水平也增加,血糖增加较小,而血液和尿液中C肽水平逐渐降低,抗GAD抗体通常为阴性。

治疗:ICI诱导的I型糖尿病必须开始胰岛素治疗。在酮症或酮酸中毒的情况下,需要补液和静脉内补充胰岛素。酮症或酮症酸中毒后有所改善,建议进行胰岛素强化治疗,皮下注射胰岛素以维持血糖平衡。

1型糖尿病的诊断非常重要,因此当您开始使用ICI药物时,您需要测量患者的血糖,每次返回诊所时,您都需要再次测量血糖。同时,医生需要告诉患者有关糖尿病的相关症状,告诉患者此类药物可能诱发1型糖尿病,如果您有口渴,多尿等症状,请就医。不建议1型糖尿病患者使用糖皮质激素。如果患者因其他不良反应需要大剂量糖皮质激素治疗,他或她需要仔细监测他们的血糖水平。

作品稳定后,请考虑使用它。

医脉通编译自:HiroshiArima,Shintaro Iwama,HidefumiInaba,etal.Managementofimmune-relatedadverseeventsinendocrineorgansinducedbyimmunecheckpointinhibitors: clinicalguidelines ofheapanEndocrineSociety [J] .EndocrJ.2019Jun25。

编辑并写下医生的脉搏,未经许可不得转载。

指导意见:免疫检查点抑制剂(ICIs)已被批准用于治疗晚期恶性肿瘤,但这些药物可引起多种器官免疫相关的不良事件,包括皮肤,胃肠道,肝脏,肌肉,神经和内分泌器官。 2018年,美国临床肿瘤学会和英国内分泌学会发布了ICI诱导的免疫相关不良事件(irAEs)的内分泌管理指南。最近,日本内分泌学会(JESI)发布了指南,为免疫检查点抑制剂诱导的内分泌器官免疫相关不良事件的管理提供指导。

内分泌系统免疫相关的不良反应

由ICI药物引起的内分泌系统免疫相关不良事件包括垂体机能减退,原发性肾上腺皮质功能不全,甲状腺机能减退,甲状旁腺功能减退和1型糖尿病。

这些免疫相关的不良事件可能会导致一些症状。在患有恶性肿瘤的患者中,可能出现疲劳,食欲不振和体重减轻等症状。然而,肿瘤学家可能会忽略这些问题并认为这是由肿瘤疾病本身引起的不适,从而延迟治疗。造成严重后果。

垂体功能障碍

据报道,抗CTLA-4抗体或抗PD-1抗体治疗中垂体功能低下的发生率分别约为10%和<1%。对于抗-CTLA-4抗体,垂体功能障碍通常在治疗开始后10周发生。相反,对于抗PD-1或抗PD-L1抗体的治疗,垂体功能障碍往往更长,持续数月或更长,甚至1年。 ICI引起的垂体功能障碍甚至可能在停止使用抗肿瘤药物后发生。

鉴于ICI药物的作用机制,临床上,脑垂体肿大患者应考虑ICI药物诱发自身免疫性垂体炎患者,脑垂体功能减退患者肾上腺皮质激素(ACTH)缺乏由ICI诱导。

症状:ICI引起的垂体功能障碍的症状包括疲劳,虚弱,厌食,体重减轻,消化系统症状(恶心,呕吐和腹泻),血压下降,精神障碍(无所谓,焦虑,抑郁),发烧,低血糖症状,关节疼痛,头痛或视力障碍。实验室数据显示垂体和靶器官中分泌的激素水平降低。垂体MRI显示脑垂体增加。

治疗:给予ACTH缺乏症患者(10-20毫克/天)应给予氢化可的松。没有证据支持使用大剂量糖皮质激素来改善垂体功能和生存结果,因此不建议这样做。然而,对于脑垂体明显肿胀伴有头痛和中风,视力残疾或视野丧失的患者,可以给予糖皮质激素。在这种情况下,糖皮质激素的参考剂量是基于患有自身免疫性垂体炎的患者的使用。剂量(例如,每天每千克体重0.5-1.0mg泼尼松龙)。

如果患者也缺乏ACTH和TSH,则必须在甲状腺激素治疗之前使用氢化可的松。给予氢化可的松5-7天后,可给予低剂量的左旋甲状腺素(12.5-25μg/天),并根据血清FT4水平调整剂量。

作品稳定后,请考虑使用它。

原发性肾上腺皮质功能不全

ICI引起的原发性肾上腺皮质功能不全可能是由肾上腺炎症引起的,目前报道的病例数很少,并且没有肾上腺炎症反应的组织学证据。在抗PD-1抗体治疗10周后,在抗CTLA-4抗体治疗16周后可能发生肾上腺皮质功能不全。系统评估报告该疾病的发病率为0.7%,但这一发病率可能被低估。

症状:由ICI引起的原发性肾上腺皮质功能不全的症状包括疲劳,疲劳,虚弱,肌肉力量下降,体重减轻,厌食,消化症状(恶心,呕吐和腹泻),精神症状(冷漠,焦虑和抑郁)),干扰意识或血压。实验室数据显示血清皮质醇水平降低,血浆ACTH水平正常或升高,血浆肾素浓度升高,低钠血症,高钾血症或低血糖。

PET扫描显示双侧肾上腺的FDG摄取增加,而腹部CT显示肾上腺增大。然而,应该注意的是,这些变化也可以在原发性或转移性肾上腺癌中观察到。

这些患者血清皮质醇水平降低,血ACTH水平正常或升高,ACTH刺激试验中皮质醇分泌反应降低,促肾上腺皮质激素释放激素中ACTH分泌反应降低。

治疗:对皮质醇缺乏症患者(10-20毫克/天)应立即给予氢化可的松,并且没有证据支持使用高剂量糖皮质激素治疗肾上腺皮质功能不全。在肾上腺危象的情况下,根据肾上腺危象治疗方案进行医学治疗。如果患者患有低钠血症,低血压等,可以将氢化可的松(0.05-0.2mg/d)与氢化可的松联合给药。

作品稳定后,请考虑使用它。

甲状腺功能紊乱

免疫学检查点抑制剂治疗也可发生甲状腺功能障碍,抗PD-1抗体治疗引起甲状腺功能障碍约5%-10%,高于抗CTLA-4抗体(0-5%)。用抗PD-L1治疗抗体也引起甲状腺功能障碍(0-5%)。低T3综合征常发生在晚期恶性肿瘤患者中,应予以区分。

ICI诱导的甲状腺功能障碍分为甲状腺毒症和甲状腺功能减退症。在大多数情况下,甲状腺毒症在ICI给药后2-6周发生,之后通常发生甲状腺功能减退。据报道,具有阳性抗甲状腺球蛋白抗体(TgAb)和/或抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)的患者具有更高的甲状腺功能障碍发生率。

症状:1)由ICI引起的甲状腺毒症的症状包括心悸,出汗,发烧,腹泻,震颤,体重减轻或疲劳。

2)由ICI引起的甲状腺功能减退症的症状包括全身疲劳,厌食,便秘,心动过缓或体重增加。

由ICI引起的甲状腺功能亢进受血清TSH水平和血清FT4和/或FT3水平升高的抑制。抗TSH受体抗体很少呈阳性。 ICI引起的甲状腺功能减退症患者血清TSH水平升高,血清FT4和/或FT3水平降低。

在ICI引起的甲状腺功能紊乱的大多数情况下,甲状腺超声显示甲状腺弥漫性增大,甲状腺内血流减少,内部回声低,而甲状腺闪烁显示扫描显示同位素摄取减少,提示破坏性甲状腺炎。

治疗:用β受体阻滞剂(例如普萘洛尔30 mg/d)治疗甲状腺毒症可以有效缓解症状。治疗格雷夫斯病时需要考虑抗甲状腺药物。对于甲状腺功能减退,左旋甲状腺素的初始剂量为25-50ug/d(对于老年人或心脏病患者为12.5ug/d),并根据血清TSH水平调整剂量。尚不清楚甲状腺功能是否可以恢复。大剂量糖皮质激素在甲状腺功能障碍中的有效性仍不清楚。

作品稳定后,请考虑使用它。

甲状旁腺功能减退症

虽然免疫检查点抑制剂可能诱发甲状旁腺功能减退,但到目前为止报告的病例数很少,并且不支持组织学证据。研究表明,接受抗PD-1抗体和/或抗CTLA-4抗体治疗(单独或联合)的患者产生甲状旁腺功能减退症,发生在1-4个月的药物使用后。由于血清钙水平受晚期恶性肿瘤本身或治疗的影响,因此需要确定血清钙水平,PTH,25-OH-D,磷和镁,以及尿钙和尿镁水平以进行鉴别诊断。

症状:由ICI引起的甲状旁腺功能减退症引起的急性低钙血症的症状是神经肌肉症状,四肢瘫痪或手足痉挛。诊断基于血清PTH水平降低,低钙血症和高磷血症。值得注意的是,由于ICI导致的甲状腺毒症导致的骨吸收增加可能掩盖由甲状旁腺功能减退引起的低钙血症。

治疗:低钙血症患者需要紧急治疗,静脉注射葡萄糖酸钙,静脉注射8.5%葡萄糖酸钙(10-20 mL)10-20分钟,然后以每小时2-4 mL的速度给药。对于不需要紧急医疗的患者,可以首先给予活性维生素D(例如,α微积分1-3ug/d)。在慢性期,需要调整活性维生素D的剂量以预防尿路结石和肾功能不全。血清钙水平应保持在7.5-8.5mg/dl的范围内,并且尿钙/肌酸酐比率<0.3。在大多数情况下,这些患者不需要补充钙。

作品稳定后,请考虑使用它。

1型糖尿病

由ICI诱导的1型糖尿病的发生率<1%,并且抗-PD-1抗体比抗-CTLA-4抗体更可能诱导1型糖尿病。使用抗PD-1抗体诱导1型糖尿病的时间范围为13天至504天。由于β细胞功能受损通常是不可逆转的,1型糖尿病的不当管理直接影响患者的预后,因此早期诊断1型糖尿病并开始胰岛素治疗非常重要。

症状:由ICI引起的I型糖尿病的高血糖相关症状是口渴,烦渴和多尿。此外,由酮症或酮症酸中毒引起的疲劳,意识障碍或昏迷。患者的血糖和尿糖增加,血糖可能高达55.6mmol/L,某些患者也可能较低,如11.1-16.7mmol/L.阳性血酮或尿酮表示酮症或酮症酸中毒。糖化血红蛋白水平也增加,血糖增加较小,而血液和尿液中C肽水平逐渐降低,抗GAD抗体通常为阴性。

治疗:ICI诱导的I型糖尿病必须开始胰岛素治疗。在酮症或酮酸中毒的情况下,需要补液和静脉内补充胰岛素。酮症或酮症酸中毒后有所改善,建议进行胰岛素强化治疗,皮下注射胰岛素以维持血糖平衡。

1型糖尿病的诊断非常重要,因此当您开始使用ICI药物时,您需要测量患者的血糖,每次返回诊所时,您都需要再次测量血糖。同时,医生需要告诉患者有关糖尿病的相关症状,告诉患者此类药物可能诱发1型糖尿病,如果您有口渴,多尿等症状,请就医。不建议1型糖尿病患者使用糖皮质激素。如果患者因其他不良反应需要大剂量糖皮质激素治疗,他或她需要仔细监测他们的血糖水平。

作品稳定后,请考虑使用它。

医脉通编译自:HiroshiArima,Shintaro Iwama,HidefumiInaba,etal.Managementofimmune-relatedadverseeventsinendocrineorgansinducedbyimmunecheckpointinhibitors: clinicalguidelines ofheapanEndocrineSociety [J] .EndocrJ.2019Jun25。